手性醇和胺是精细化工、香料和制药工业的重要原料，采用过渡金属配合物催化酮或亚胺加氢反应是一类重要的合成手性醇或胺的方法。发现一种具有较高加氢活性且经济性高的廉价金属催化剂，是目前研究的一个热点。最近，Srimani等在实验中发现Mn-NNS配合物可以有效催化苯甲醇的脱氢反应，是一类良好的脱氢催化剂。计算化学研究所雷鸣、蒲敏课题组通过DFT理论计算提出Mn(I)-NNS催化剂具有潜在的高催化酮加氢反应活性和立体选择性，并剖析了催化不对称酮加氢反应立体选择性的来源，相关成果以全文发表在Dalton Trans.上(https://doi.org/10.1039/D1DT02410H)。
如图1所示，具有R构型NNS配体的A1为催化活性中间体，其催化苯乙酮C=O双键加氢反应路径包括氢气活化步骤和不对称氢转移步骤。
图1. Mn-NNS配合物催化苯乙酮不对称氢化反应机理示意图。
图2给出了醇助氢气活化和直接氢气活化以及苯乙酮加氢反应步骤的自由能面图。计算结果表明，醇助氢气活化（经过过渡态TSA3-4和TSA4-5）要优于直接氢气活化步骤（经过过渡态TSA2-6）；氢转移步骤采用外层机理，是一个协同但非同步的氢转移过程，氢负离子转移先于质子转移。在氢转移步骤中，生成R-1-苯乙醇的能垒为6.9 kcal/mol，S-1-苯乙醇的能垒为8.4 kcal/mol，R构型产物为该反应的主要产物。
图2.配合物A1催化苯乙酮氢加氢反应的吉布斯自由能分布（单位：kcal/mol）。
为了研究该反应立体选择性的来源，我们采用了RDG方法分析氢转移步骤过渡态结构中的弱相互作用（图3）。结果显示，在生成优势产物的过渡态TSA7-8R中，存在较强的Mn-H...C相互作用、N-H...O氢键相互作用、底物中苯基和配体中吡啶环之间的π...π堆积相互作用，以及苯乙酮的C(sp3)-H原子和硫配体之间的范德华相互作用，上述作用使TSA7-8R的结构更加稳定。然而，在过渡态TSA7-8S中缺乏底物和催化剂片段的π...π堆积作用，而且在范德华作用区域中，TSA7-8S一侧为苯环，另一侧为叔丁基，而TSA7-8R一侧为甲基，另一侧为叔丁基，苯环的空间位阻比甲基大。这些因素造成了R-1-苯乙醇为Mn-NNS配合物催化苯乙酮不对称氢化反应主要产物。
图3. 使用RDG方法对氢转移过渡态进行弱相互作用分析。（粉红色：锰，蓝色：氮，黄色：硫，浅蓝色：碳，红色：氧，其他：氢）。
同时，本文研究了含有不同X反位配体的Mn-NNS配合物对催化不对称苯乙酮加氢反应的影响（图4）。计算结果表明，不同反位配体的配合物都表现出良好的催化氢化活性，反应决速步骤是氢转移步骤。同时，反位配体调变研究表明，-H和-NCMe配体的Mn-NNS配合物表现出更好的立体选择性，计算预测催化反应手性醇产物的ee值分别为97%和93%。
图4.不同X反位配体的Mn-NNS配合物催化苯乙酮不对称氢化反应的自由能面图（单位：kcal/mol）。
综上所述，该研究采用DFT方法研究了无磷配体的Mn(I)-NNS廉价金属配合物催化苯乙酮不对称氢化反应机理，解析了立体选择性的原因。计算结果表明，R-1-苯乙醇为主要氢化产物，氢转移步骤是一个协同但不同步的过程。该反应中立体选择性主要来自于底物中苯基和配体中吡啶基团之间的π...π堆积作用以及底物与配体间空间位阻。此外，还比较研究了七种不同X反位配体的Mn-NNS配合物对催化苯乙酮不对称氢化反应的影响，指出具有-H或-NCMe配体的Mn-NNS配合物具有很好的反应立体选择性。本研究结果为面向不饱和双键不对称加氢反应的无磷配体的廉价金属配合物的研究和设计提供了一个很好的实例。该文的第一作者为计算化学所2019级硕士研究生赵娅琦同学。此工作获得了国家自然科学基金面上基金项目的支持。