过渡金属催化的sp3 C-H键的选择性官能化可用于各种C-C和C-X杂键的转化，是分子转化过程中的重要合成方法，同时，将导向策略运用到C-X键的构建是合成高价值的化合物最有效的方法之一。因此，研究过渡金属催化烷基C-X键活化中导向基团的定位效应，具有非常重要的意义。近期，计算化学研究所雷鸣、蒲敏课题组采用密度泛函理论（DFT）计算研究了醋酸钯（Pd(OAc)2）催化含氨基喹啉（AQ）导向基团底物烷基C-O键活化的反应机理（见图1），揭示了导向基团在区位选择性中的远程定位作用，相关成果以全文发表在Inorg. Chem.上（https://doi.org/10.1021/acs.inorgchem.1c02127）。
图1. Pd(OAc)2催化含AQ基团底物烷基C-O键活化的反应机理示意图。
如图1所示，整个催化循环由五个过程组成，分别是：底物的螯合、C-H键活化、C-N键偶联、质子脱钯和催化剂再生。首先，该工作对反应机理进行了理论研究，阐述了C-H键定向活化的分子机制。计算结果表明，整个催化循环的决速步是质子脱钯步骤，其反应能垒为24.3 kcal/mol（见图2）。此外，我们在对C-N键偶联过程的研究中发现，溶剂MeCN参与反应，其与催化剂Pd中心配位的C-N偶联反应路径是最优势的，反式亲核钯化和β-O消除都要比顺式过程有利，这与实验研究结果一致。
图2. Pd(OAc)2催化含AQ基团底物烷基C-O键活化反应的自由能面图（各驻点的能量相对于A1，能量单位: kcal/mol）。
为了研究AQ导向基团的作用，该工作也对不含导向基团的底物1a烷基C-O键活化反应机理进行了理论研究。计算结果表明，在没有导向基团存在下，C-H活化的能垒有所上升，说明AQ导向基团可以促进C-H活化反应。当然，根据上述计算结果，在实验条件下，1a的C-H活化步骤可以发生。
图3. Pd(OAc)2催化1a C-H键活化反应的自由能面图（各驻点的能量相对于1a，能量单位: kcal/mol）。
随后，该文对1a C-O键活化过程中质子脱钯步骤进行了研究，计算得到1a底物的质子脱钯的反应能垒为39.3 kcal/mol, 这一过程在实验条件下很难发生。这也解释了在实验中缺少AQ基团的反应底物的反应没有观察到产物的原因。这也表明，AQ导向基团不仅能促进C-H键的选择性活化，而且在质子脱钯过程中也起了重要的作用。为了进一步探究质子脱钯反应活性的来源，该研究研究了反应中不同配体的反位效应，计算结果表明，AQ导向基团与Pd中心的双齿螯合有效降低了质子脱钯过程的反应能垒。
图4. Pd(OAc)2催化A9、9a和9a’质子脱钯反应过程的自由能面图（黑色反应路径各驻点能量相对于A1，红色和蓝色反应路径各驻点能量相对于1a，能量单位：kcal/mol）。
最后，该文对离去基团在β位和δ位的底物的C-H键活化和质子脱钯过程进行了研究，计算结果表明，碳链延长后，质子脱钯的反应能垒升高，这可能是由于环张力引起的。而对于离去基团在β位的底物反应，应该可以适用于该导向策略。
图5. Pd(OAc)2催化A1、1b和1c的C-H活化和质子脱钯过程示意图（各反应路径各驻点能量分别相对于A1、1b和1c，能量单位: kcal/mol，原子间距离单位：Å）。
综上所述，该工作采用DFT方法研究阐明了Pd(OAc)2催化C-O键活化的反应机制，阐明了AQ导向基团在C-H键和C-O键选择性活化中的重要作用，为有导向基团的反应底物中烷基sp3 C-H键和C-O键选择性活化的分子机制提供了新见解。该文第一作者为计算化学所2019级硕士研究生王锐同学，此工作获得了国家自然科学基金面上基金项目的支持。