J. Org. Chem.: Pd催化苯并呋喃/苯并噻吩杂环上C-H键活化芳基化反应的氢接力交换机理

发布者：雷鸣发布时间：2022-11-28浏览次数：10

苯并呋喃、苯并噻吩和苯并吡咯等苯并杂环作为药物分子常见的结构基元，选择性活化芳基化杂环上C-H键对实现联芳基杂环有机中间体具有非常重要的意义。近年来，苯并呋喃和苯并噻吩的选择性C-H键芳基化已有实验报道(J. Am. Chem. Soc., 2016, 138(5): 1677-1683; Org. Lett., 2021, 23(18): 7079-7082)，然而，这些反应的区域选择性的机制和内在驱动力尚不清晰。近期，北京化工大学计算化学研究所雷鸣教授和蒲敏教授课题组采用DFT计算研究了苯并呋喃和苯并噻吩的选择性C-H键芳基化反应机理，并提出了一种新的不同于传统Heck-type机理的氢接力交换机理(见图1)，该机理从理论上很好地解释了苯并杂环C-H键的区域选择性活化芳基化的分子机制，为认识苯并杂环C-H键选择性活化反应的本质提供了一定的理论参考。相关成果以全文发表在J. Org. Chem.上(https://doi.org/10.1021/acs.joc.2c01545)。

图1. Pd配合物催化苯并呋喃杂环C-H芳基化的氢接力交换机理。

钯配合物催化苯并呋喃/苯并噻吩区域选择性活化芳基化杂环上的C-H键反应通常有亲电芳香取代(S_EAr)、协同金属化-去质子化(CMD)和Heck-type三种可能的反应机理(见图2)。

图2. Pd催化苯并呋喃/苯并噻吩采用Heck-type、CMD和S_EAr机制的α-芳基化和β-芳基化反应的催化循环示意图。

本文研究了上述三种机理，都不能很好地解释苯并杂环上C-H键芳基化反应的区域选择性。本文同时也研究了傅尧等基于Heck-type机制提出的碱辅助反式氢消除机理(Chem. Eur. J. 2011, 17: 13866-13876; Comput. Theo. Chem. 2013, 1007: 31-40)。本文采用了OAc^-、HCO₃^-和FIP^-三种不同的碱辅助反式氢消除机理，计算的该反应能垒依然较高，排除了碱辅助反式氢消除机理的可能性。

在本文中，我们提出了一种新的由过渡金属配合物催化的杂环C-H键活化芳基化反应的氢接力交换机理(hydride relay exchange mechanism)。与传统的Heck-type机理不同，氢接力交换机理包括Pd(II)和Pd(0)物种之间的两次氧化还原过程(见图3)。在氢接力交换机理中，对于苯并呋喃的α-C-H芳基化，第二步氢转移步骤是整个反应的决速步，能垒为19.5 kcal/mol。区域选择性决定步骤是Pd-C coupling步骤，能垒为15.7 kcal/mol。该机理很好地解释了实验上观察到的苯并呋喃α-C-H键区位选择性活化芳基化反应，并预测了苯并噻吩的β-C-H键区位选择性活化芳基化的优势产物。

图3. 苯并呋喃α-C-H芳基化的氢接力交换机理 (单位：kcal/mol)。

同时，本文通过动力学分析验证了氢接力交换机理，计算得到的结果与实验观察到的现象一致(见图4)。

图4. 钯配合物催化的采用氢接力交换机制的(A)苯并呋喃和(B)苯并噻吩的区位选择性活化芳基化杂环C-H键反应的动力学分析。

总之，本文采用DFT方法研究了钯配合物催化苯并呋喃和苯并噻吩的杂环C-H键活化芳基化反应机理和区域选择性的本质特征，提出了一种新的由过渡金属配合物催化杂环C-H芳基化反应的氢接力交换机理。该机理很好地解释了实验观察到的苯并呋喃杂环C-H芳基化的主要产物为α-P_F，而苯并噻吩的芳基化产物为β-P_F，为过渡金属配合物催化苯并呋喃/苯并噻吩等苯并杂环化合物的杂环C-H键的区域选择性活化官能化反应提供了重要的理论参考。该文的第一作者为计算化学所2018级博士研究生张培焕同学。此工作获得了国家自然科学基金面上基金项目的支持。